Elokuva jatkaa siitä mihin Resident Evil: Retribution jäi. Alice oli tuolloin ainoa henkiinjäänyt. Nyt hän joutuu palaamaan sinne mistä painajainen alkoi eli Raccoon Cityyn, missä Umbrella Corporation kerää joukkojaan hyökätäkseen viimeistä kertaa ja lyödäkseen ihmiskunnan lopullisesti.