När Jay undersöker ett rutinärende upptäcker han en stor intergalaktisk komplott som planerats av Serleena, ett ont rymdmonster förklätt till tjusig modell. När Serleena tar hela MIB-byggnaden som gisslan finns det bara en som kan hjälpa Jay, nämligen Kay. Kay jobbar numera på posten, lever ett stilla familjeliv och har ingen aning om att han varit en agent inom MIB - men det blir han snart varse...