Till Great Falls High School-reunion återvänder alla gamla karaktärer från American Pie. Under åren som har gått har de fyra småstadsgrabbarna som 1999 strävade efter att förlora oskulden gift sig, gjort slut, fått barn, behållit sina drömmar och fortsatt vara bästa vänner. Nu är de tillbaka som vuxna för att minnas och inspireras av det förgångna.