Jake Blues slipper ut av fengsel og bestemmer seg for å besøke barnehjemmet hvor han og broren Elwood ble oppdratt av nonner. Der får de høre at barnehjemmet må selges fordi de ikke har råd til å betale eiendomsskatten. Jake og Elwood bestemmer seg for å skaffe pengene, men må gjenforene det gamle bandet og spille inn penger til barnehjemmet. De er på et "oppdrag fra Gud".