U.S. Marshal Teddy Daniels får i oppdrag å undersøke en pasients forsvinning fra det strengt bevoktede mentalsykehuset Ashecliffe på øyen Shutter Island. Ved sin side har han partneren Chuck Aule og det drøyer ikke lenge før det står klart for dem at sjefen for sykehuset, Cawley, ser ut til å ha en hel del å skjule. Hvem er f.eks. den mystiske pasient 67 som forekommer i koden den forsvunne kvinnen etterlot seg?