"Antatt skyldig" utspiller seg i en verden som bærer preg av attentatet den 11. september 2001. Douglas Freeman er en CIA-analytiker som bor i Nord-Afrika. Han setter spørsmålstegn ved sitt oppdrag etter å ha sett det brutale og tvilsomme forhøret av Anwar El-Ibrahimi, en egyptisk-amerikansk kjemiingeniør. Anwar er blitt bortført, mistenkt for å være terrorist. Hans gravide hustru Isabella får hjelp av en politisk aktiv venn for å finne sin forsvunne ektemann.