John Rambo har trukket seg tilbake, og lever et rolig liv i Nord-Thailand. Når noen kristne amerikanske misjonærer ber ham om å eskortere dem til nabolandet Burma for å hjelpe det utsatte Karen-folket, avslår Rambo. Men når misjonærene blir kidnappet av militære styrker har ikke Rambo lenger noe valg, men begir seg sammen med en kommandogruppe rett inn i Burmas forræderske jungel.