Den tidligere utkasteren Tony Lip blir ansatt for å kjøre den verdensberømte klassiske pianisten Don Shirley på en konsertturné gjennom de amerikanske sørstatene. Underveis må det rare paret ty til "The Green Book" for å finne restauranter og hotell som tar i mot afroamerikanske gjester. På reisen må de legge til side forskjellene sine når de konfronteres med rasisme, fare, uventet medmenneskelighet og en hel del humor.