Tapahtumat sijoittuvat yli vuosikymmenen ensimmäisen elokuvan jälkeen. "Avatar: The Way of Water" alkaa kertoa tarinaa Sullyn perheestä (Jake, Neytiri ja heidän lapsensa), ongelmista jotka seuraavat heitä, toimista joilla he puolustavat toisiaan, eloonjäämistaisteluistaan ja kärsimistään koettelemuksista.