Dame, konge, es, spion bygger på John le Carrés bestseller, spionromanen med samme titel. En af topagenten George Smileys kollegaer bliver taget til fange under en mislykket mission, hvilket resulterer i at Smiley bliver fyret fra sin tjeneste i Storbritanniens hemmelige kontraspionageprojekt. Kort efter bliver han i al hemmelighed kaldt tilbage for at finde den muldvarp, som man mistænker for at have infiltreret organisationen.