Kriminalkommissær Teddy Daniels får til opgave at undersøge en patients forsvinden fra det tungt bevogtede sindssygehospital Ashecliffe på øen Shutter Island. Med sig har han sin partner Chuck Aule, og det varer ikke længe for det står klart for dem, at sygehuschefen Cawley ser ud til at skjule en hel del. Hvem er for f.eks. den mystiske patient 67 i den kode, som den forsvundne kvinde har efterladt?