Om bord på flyet til Amsterdam bliver Harold og Kumar taget for at være terrorister og havner i stedet i Guantanamo Bay. Men dér bliver de ikke længe! De flygter og rejser tværs over USA for at blive renset og få deres piger tilbage. Men først må de flygte fra FBI og Ku Klux Klan og få den hallucinerende Neil Patrick Harris til at hjælpe dem...